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康宁新案例 |可烯醇化酮α-羟胺化持续流分化工艺之一
点击次数:158 宣布时候:2021-05-31

康宁新案例 |可烯醇化酮α-羟胺化持续流分化工艺之一

 

氮是生物体中含量第四的排名元素,遍及存在于卵白、多肽和神经通报介质的生物份子中。在含氮无机化合物中,β-氨基醇和α-氨基酮(下图)普遍操纵于活性药物成份(API)的份子骨架。

 

构建碳氮键的进程包含惯例的亲核胺化和极性转换的亲电胺化。在各类亲电胺化试剂中,亚硝基衍生物首要操纵于氮杂Diels-Alder反映和N-亚硝基Aldol缩合反映。而在亚硝基衍生物中,α-氯亚硝衍生物(比方1--1-亚硝基环戊烷 1a 1--1d-亚硝基环己烷 1b)的操纵效力高、碳骨架易于解离并且能够防止烦琐冗杂的后处置计划,反映机理以下图所示:

 

 

间歇釜工艺中1--1-亚硝基环戊烷 1a的大范围批量操纵须要-78℃的高温前提,其毒性较高、不不变且易爆。跟着古代化工危化品操纵羁系日趋严酷,在间歇釜前提下 ,具备高活性和潜伏危险性的化学品的操纵也已逐步受限。

而持续流前提下,危化品原位产生、原位耗损的模子有用加重了处置和贮存危化品的宁静题目,为高活性中心体的开辟与操纵供给了靠得住的处理计划。

接上去小编将分两篇内容为大师先容比来由闻名持续流专家Jean-Christophe M. Monbaliu 率领的团队Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人操纵康宁多功效微通道反映器G1,获得的最新功效,结合颁发在Green Chemistry杂志上。

该研讨中α-氯亚硝基衍生物怪异的反映特色经由进程开辟集成模块化、可缩小的持续流工艺并停止各类可烯醇化酮的α-羟胺化反映进程获得充实的揭示(下图)。

 

3.在持续流反映前提下,氯亚硝基衍生物(如1a)与一级、二级和三级烯醇化底物反映。

 

α-氯亚硝基衍生物的原位制备

一、α-氯亚硝基衍生物的原位制备道理与流程

活动化学反映前提下物料获得敏捷充实的夹杂反映完整,有助于和缓α-氯亚硝基衍生物的高活性、高毒性对工艺进程带来的影响。

α-氯亚硝基衍生物的原位制备进程首要在以下两个串连的产生器中得以完成:

 

4. a)产生器I 无机强氧化剂次氯酸叔丁酯(t-BuOCl)的制备

 

 

5.b)产生器II,肟与产生器I产生的次氯酸叔丁酯反映制备α-氯亚硝基衍生物

 

二、α-氯亚硝基衍生物的原位制备尝试

起首在1/16英寸PFA管线平别离以21℃,5 min10℃,5 min的反映前提制备次氯酸叔丁酯(产生器I)和α-氯亚硝基衍生物(产生器II)。因为1a1b化学性子不不变,具备安慰性气息在加热或紫外线照耀下分化。尝试进程中采用避光办法,最初经由进程在线IR分光计在5巴负压下及时监测。成果显现胜利完成1a1b的制备。

研讨者接上去停止了缩小尝试,将两步反映缩小至康宁G1反映器,反映前提别离优化为25℃,36 s10℃,18 s。在康宁G1反映器中制备α-氯亚硝基衍生物(产生器II),因为玻璃模块的视窗成果,能够很清楚地察看到特色反映景象,跟着次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中夹杂反映,反映液当即显现为α-氯亚硝基衍生物所具备的特色性蓝色(下图)。

 

6. G1反映器制备α-氯亚硝基衍生物

阶段尝试成果会商

本尝试经由进程持续流工艺完成了原位制备或出产α-氯亚硝基衍生物。

操纵康宁反映器可完成缩小出产且反映速率进步,康宁反映器高效的传热、传质特色能够完成原位范围化出产,同时原位操纵的工艺,有用下降具备毒性和潜伏爆炸危险的化合物对情况的倒霉影响。

持续流反映单位与在线阐发的集成既能够及时监控反映物变更又能够下降取样操纵危险

下一篇文章咱们将为您持续先容这项绿色宁静工艺后续及扩大研讨!敬请等候!

Reference

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas ToupyIsaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu Green Chem., 2021, 23,2336

 

 

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