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康宁新案例 |可烯醇化酮α-羟胺化持续流分化工艺之二
点击次数:166 宣布时候:2021-05-31

 
  可烯醇化酮的α-羟胺化反映
 
  一、以苯乙酮或ben丙酮的α-羟胺化反映
 
  以苯乙酮或ben丙酮为底物,在高效、多功效活动化学工艺平台停止了α-氯亚硝基衍生物原位制备、底物拔氢、α-羟胺化反映、硝酮中心体酸解、产品阐发、液液分手、环戊酮骨架轮回套用的全部流程(下图)。
 
  该持续流工艺平台测验考试室和缩小范围反映单位接纳的是康宁 LowFlow Reactor 和G1反映器,康宁反映器无缝缩小的手艺上风是该反映进一步扩大产能的保证。
 
图7. 苯乙酮或ben丙酮的α-羟胺化反映持续流反映系统
 
  底物苯乙酮/ben丙酮与LiHMDS进入反映模组I在0℃、1 min逗留时候前提下完成拔氢反映。
 
  反映液与发生器II中天生的 1-氯-1-亚硝基环戊烷进入反映模组II在0℃、1 min逗留时候前提下发生亲电胺化反映。
 
  所得反映液中的硝酮中心体与盐酸进入反映模组III在60℃、1 min逗留时候前提下发生酸解,质料转化率别离为70%(苯乙酮)和98%(ben丙酮),产品分手收率别离为62%(苯乙酮)和90%(ben丙酮)。
 
表8. 产品收率随时候和温度变更曲线
 
  值得一提的是,在反映釜前提下,若是以一级酮(苯乙酮)为底物,即使将反映温度冷却至-78℃,反映天生的硝酮中心体仍是更轻易与质料烯醇负离子质子互换,进一步反映后只能获得46%的二胺化杂质。而在持续流工艺前提下,得益于物料的疾速夹杂成果、低返混和部分化学计量的精准节制,有助于获得方针产品,防止二胺化杂质的发生(下表)。
 
  对照典范的间歇釜反映前提(-78℃),在持续流工艺中,亲电胺化反映能够在更暖和的反映温度(0℃)中停止,同时防止物料分化并在逗留时候1分钟内到达几近定量的转化。但不倡议测验考试高于0℃的反映前提以进一步削减逗留时候,这能够会致使梗塞或物料的爆炸性分化。
 
  反映模块III的出料口集成了Zaiput高效液-液分手器在用来在线主动分手水相和无机相,水相中根基为纯的方针产品的盐酸盐,无机相中首要为环戊酮骨架。对无机相进一步处置以收受接管环戊酮,可转化为环戊酮肟,分手收率83%。环戊酮骨架的轮回操纵,使全部工艺加倍绿色环保。
 
  Zaiput 液-液分手器是康宁在中国代办署理的在线分手仪器。是由MIT孵化出来的新型手艺,可代替传统萃取手艺。
 
  二、扩大测验考试
 
  坚持反映器设置稳定,测验考试了包含苯乙酮在内的22个底物,质料转化率和产品分手收率列于下表:
 
测验考试成果会商
 
  本经由过程怪异、高效、可缩小的持续流平台,可完成从可烯醇化酮和α-氯亚硝基化合物1a以高分手收率制备α-羟胺化酮化合物库。
 
  对高附加值的α-羟胺化酮中心体的出产能够完成产业化出产。
 
  别离以一级、二级和三级酮类化合物为质料制备了22个α-羟胺化酮化合物,为几种医药中心体 (包含世卫构造必需品和欠缺药物)的出产斥地了途径。
 
  本项研讨充实表现了持续流工艺的首要长处包含:高效的传热、传质系数,在线阐发的集成、很少的占空中积等。反映平台坚持了松散和高度集成的反映器设想(包含帮助装备在内小于2平方米)。
 
  持续流工艺前提下毒性和有潜伏爆炸危险的化合物的原位制备和耗损使反映对情况的影响大大下降,对绿色分化手艺延长与拓展具备明显的参考意思!
 
  Reference:
 
  Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy,Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ,Green Chem., 2021, 23,2336
 
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